Trip of a lifetime

In 2013 gaat een Rotterdamse student op stage in Ghana. Om malaria te voorkomen krijgt hij Lariam voorgeschreven en begint al in Nederland met de medicijnen:

“Terugkijkend zie ik dat de effecten al begonnen waren voor mijn vertrek naar Ghana, maar op dat moment dacht ik dat het aan de stress van de komende reis lag. Mijn geest was chaotisch en ik kon geen beslissingen nemen. Ik probeerde mijn spullen in te pakken, maar dan pakte ik met elke hand iets op en bleef er verward naar zitten kijken.”
Tim Notee in de Guardian, 2015

Hij haalt zijn vliegtuig en reist van de hoofdstad Accra naar het dorp Tamale, waar hij bij een gastgezin logeert. Daar krijgt hij last van ernstige slapeloosheid.

“After a few days, I was buzzing. I felt that everything I’d ever learned had come together in my mind, and the beauty of my ideas sent shivers down my back and legs.”
Tim Notee, (zie hierboven)

De symptomen worden erger, tot Tim echt manisch wordt:

“After less than a week, I felt I knew God, and that I was his second son. […] I had never been so excited.” Tim Notee in de Guardian

Omdat hij fysieke gezondheidsklachten krijgt bezoekt hij een dokter in Tamale. Die zegt dat hij moet stoppen met de Lariam. Door bemiddeling van zijn ouders en de verzekering wordt hij geëvacueerd naar Nederland. Hij verblijft vier maanden op de gesloten afdeling van een psychiatrische instelling. Twee jaar later heeft hij zijn antipsychotische medicijnen succesvol afgebouwd en voelt hij zich weer normaal.

Trippen op Lariam

Via laboratoriumonderzoek stelde A. Janofsky vast, dat bepaalde bekende hallucinogene middelen en mefloquine (de werkzame stof in Lariam) zich aan dezelfde serotoninereceptoren binden. Dit zou een deel van de verklaring kunnen zijn voor de psychiatrische problemen die vaak met Lariam in verband worden gebracht.

Recent onderzoek wijst op twee verschillende mechanismen die van belang zijn bij het gebruik van Lariam. (Zie ook mijn vorige blog). Mefloquine kan schade toebrengen aan het centraal zenuwstelsel en het bindt zich aan de receptoren van bepaalde neurotransmitters. (Er zijn nog meer manieren waarop mefloquine actief is in het lichaam, maar deze twee mechanismen zijn tot nu toe het beste onderzocht.)

De schade aan het centraal zenuwstelsel komt tot uiting in een reeks van klachten. Problemen van het evenwichtsorgaan zijn het meest specifiek. De symptomen zijn:

“duizeligheid, zich “licht in het hoofd voelen”, problemen met de balans, draaierigheid en vermoeidheid”

Mensen voelen zich snel geïrriteerd en hebben concentratieproblemen. In dierproeven en bij autopsie is blijvende schade vastgesteld aan delen van de hersenen die met het evenwichtsorgaan in verband staan en aan de hersenstam.

De psychiatrische problemen die vaak worden genoemd zijn: slapeloosheid, levendige dromen, angst, onrust, depressie, depersonalisatie, manische en paranoïde psychose, epileptische aanvallen en (neiging tot) zelfmoord.

Het risico van psychiatrische bijwerkingen is het hoogst voor mensen met een psychiatrisch verleden (of met familieleden met een psychische ziekte). Vrouwen hebben twee keer zo vaak last van negatieve bijwerkingen als mannen. Gebruikers van Lariam moeten extra voorzichtig zijn met alcohol of medicijnen (waaronder de anticonceptiepil) die effect hebben op de lever.

Malaria – of niet?

Sommige mensen die mefloquine als profylaxe gebruikten, hebben tijdens hun reis een driedubbele dosis genomen omdat ze dachten dat ze alsnog een malaria-aanval kregen. Dat is begrijpelijk, want de bijwerkingen van Lariam en de symptomen van malaria kunnen heel erg op elkaar lijken. Student Tim Notee kreeg bijvoorbeeld last van zweten, kortademigheid en koude rillingen. De dokter in Tamale heeft daarom eerst naar malariaparasieten gezocht.

Melanie van Riemsdijk beschrijft in haar doctoraalscriptie de volgende verschijnselen uit de prodromale fase van een malaria-aanval:

“depressie, zware hoofdpijn, rugpijn, diarree, misselijkheid, koude rillingen”
onderzoek van Riemsdijk in de NRC

Of iemand malaria heeft kan alleen worden aangetoond door een bloedtest. De parasieten zijn zichtbaar onder de microscoop.

Depressie, overmatig zweten, angstgevoelens, hoofdpijn, misselijkheid en rillingen zijn ook allemaal genoemd als bijwerkingen van Lariam. De bijsluiter waarschuwt dat dit soort verschijnselen vooraf kunnen gaan aan ernstige psychische problemen, die niet altijd uit zichzelf verdwijnen als je met het middel stopt.

De gevolgen van zo’n verkeerde inschatting kunnen groot zijn, want de kans op bijwerkingen van psychiatrische aard is 60 keer zo hoog bij de dosis mefloquine die voor een malariabehandeling wordt voorgeschreven.

Stress

Een interessant deel van de scriptie van Van Riemsdijk was een onderzoek naar de ervaringen van reizigers die zich bij de Travel Clinic van het Havenziekenhuis in Rotterdam hadden gemeld. De psychische bijwerkingen van Lariam worden namelijk ook vaak toegeschreven aan de stress van het reizen en opwinding over alle nieuwe indrukken. Ook jetlag kan bijvoorbeeld levendige dromen geven, dus het is niet altijd makkelijk om erachter te komen of de verschijnselen door Lariam worden veroorzaakt.

Bij dit onderzoek zijn mensen ondervraagd over hun ervaringen voor vertrek. Het ging dus alleen om de drie weken voor de reis, waarin mensen al begonnen waren met Lariam.

Bij deze groep rapporteerde 44,6% van de vrouwen minstens één symptoom, tegen 22,1% van de mannen. Er werd gebruik gemaakt van gestandaardiseerde vragenlijsten.

Conclusie: “Neuropsychiatrische bijwerkingen komen binnen drie weken na het starten met mefloquine voor. Dit is onafhankelijk van het reizen.”

Lariam en DMT

Tim Notee dacht onder invloed van Lariam dat hij de tweede zoon van God was. Hij had een manische psychose, waarbij hij zich in eerste instantie juist exceptioneel goed voelde. Zo iemand gaat normaalgesproken niet op zoek naar hulp. Gelukkig heeft hij zich uiteindelijk toch bij een dokter gemeld. Dimethyltryptamine (DMT) is een hallucinogeen middel, dat auditieve en visuele hallucinaties kan oproepen en de Nederlandse Wikipedia wordt beschreven als entheogeen. Je zou het kunnen gebruiken om ‘de god in jezelf’ te vinden. Sommige mensen hebben met dit soort middelen ervaringen gehad waar ze nog lang positieve herinneringen aan hadden. Als tripmiddel is het kortwerkende DMT echter veel meer geschikt dan mefloquine, dat een halfwaardetijd van 41 dagen kan hebben(!) Mefloquine wordt ook regelmatig beschreven als oorzaak van een paranoïde psychose; een afschuwelijke ervaring met levendige hallucinaties.

Ik had graag onderzoek willen vinden waarin de lange-termijngevolgen van de psychische problemen na Lariamgebruik nader werden onderzocht. Dat is me nauwelijks gelukt. Tips en eigen ervaringen zijn daarom van harte welkom.

Rebecca (4) sterft aan een overdosis

“De zorg die wij hebben gegeven was passend en in overeenstemming met de professionele standaarden.” Tufts-New England ziekenhuis. Nog altijd de werkgever van psychiater Kayoko Kifuji

In augustus 2004 belde Caroline Riley de psychiater van haar oudere kinderen en vertelde dat haar jongste dochter niet wilde slapen. Rebecca was toen 28 maanden oud. Dokter Kayoko Kifuji stelde vast dat Rebecca aan ADHD leed en schreef clonidine voor, een bloeddrukverlager voor volwassenen die vaker offlabel wordt voorgeschreven aan kinderen met ADHD.

(Artsen hebben toestemming om medicijnen naar eigen inzicht voor te schrijven voor aandoeningen waarvoor ze niet zijn getest en dus ook niet zijn goedgekeurd. Offlabel voorschrijven vraagt extra zorg en aandacht. Geen van de medicijnen die Rebecca Riley kreeg was goedgekeurd voor psychische stoornissen bij (zeer jonge) kinderen.

Een epidemie: bipolaire kinderen

Tot in de jaren 1980 werd gedacht dat manisch-depressiviteit bij kinderen niet voorkwam. Ruimere criteria in de DSM IV leidden tot een explosie van de nieuwe ‘bipolaire stoornis’, dit tot grote vreugde van de farmaceutische industrie, zegt de voormalige vertegenwoordiger Gwen Olsen:

“Kinderen nemen hun medicijnen trouw in, ook al hebben die vervelende bijwerkingen. Dat maakt ze een zeer interessante markt voor de farmaceutische industrie.”

Klassieke manisch-depressiviteit vereiste dat de patiënt minstens één maal in een ziekenhuis was opgenomen met een manie:

“Dagen niet kunnen slapen, geloven in je eigen bovenmenselijke kwaliteiten, ongelimiteerde energie, totaal gebrek aan eetlust en non-stop praten.”

In de woorden van het hoofd van de werkgroep voor de samenstelling van de DSM IV Allen Frances, is klassieke manie een ‘diagnose die mijn tante Tilly ook kan stellen’. Het is dus onmogelijk dat kinderen tientallen jaren lang manisch waren zonder dat iemand het heeft gemerkt – of toch niet?

Bipolair I en II

Manisch-depressiviteit werd in de DSM IV voortaan bipolair I genoemd. Daarnaast beschreef men bipolair II. Een stoornis die zich kenmerkte door perioden van depressie afgewisseld met hypomanie, dat wil zeggen: hyperactiviteit, overmatige vreugde, impulsiviteit of prikkelbaarheid.

Het probleem met hypomanie is, dat de grens tussen normale emoties en ziekteverschijnselen nauwelijks te trekken is, zeker als je de context van de symptomen niet meeweegt of als je op de inzichten van oververmoeide ouders of leerkrachten af moet gaan. Het beschrijven van een bipolaire stoornis zonder het cardinale symptoom ‘manie’ zette de deur open voor een epidemie. In 1994 waren er in de VS 20.000 bipolaire kinderen, in 2003 waren het er 800.000. Dat zijn er meer dan alle kinderen met autisme en diabetes bij elkaar opgeteld. Vrijwel al deze kinderen worden behandeld met antipsychotische medicijnen, die levensbedreigende bijwerkingen kunnen hebben en waarvan het effect op deze leeftijdsgroep nooit systematisch is onderzocht. Er zijn ook geen lange-termijn studies waaruit blijkt of vroegdiagnostiek en behandeling betere perspectieven voor de volwassenheid biedt. In feite is er bij de behandeling van bipolariteit in kinderen sprake van een reusachtig experiment.

Bij kinderen zijn de verschijnselen anders

Psychiater Joseph Biederman houdt vol dat de gemiddelde leeftijd waarop een bipolaire stoornis bij kinderen optreedt 4 jaar is en dat je zo vroeg mogelijk moet beginnen met behandelen. De farmaceutische industrie heeft hem rijkelijk beloond voor zijn rol als opinion leader: hij vergat een bedrag van 1,6 miljoen dollar te melden bij zijn werkgever. Zijn Harvard-collega Janet Wozniak zegt dat euforie en grandiositeit, specifiek voor klassieke manie, niet de belangrijkste symptomen zijn voor manie bij kinderen:

“Prikkelbaarheid is het voornaamste symptoom.”

Zij heeft vastgesteld dat 98% van de bipolaire kinderen ook ADHD heeft. Het is daarom moeilijk vast te stellen of er sprake is van ADHD, bipolariteit, of allebei. Dat is een probleem, want bij ADHD worden stimulerende medicijnen voorgeschreven (zoals Ritalin) die als bijwerking prikkelbaarheid en manie kunnen hebben. Het is dus niet uit te sluiten dat de epidemie van bipolariteit bij kinderen iatrogeen is: een gevolg van de behandeling voor ADHD en andere psychische problemen, zoals depressie.

Bij veel kinderen wordt in eerste instantie ADHD vastgesteld, net als bij de 2-jarige Rebecca Riley. Onderzoeker Tanvir Singh beschrijft in een wetenschappelijk artikel dat de rapportages van ouders en kinderen heel verschillend zijn als het om symptomen van bipolariteit of ADHD gaat. Hij zegt dat dokters altijd moeten kijken naar de situatie thuis, op school èn bij het onderlinge contact met leeftijdgenoten voor ze een diagnose stellen.

Dokter Kayoko Kifuji liet zich echter volledig leiden door de rapportages van Rebecca’s moeder. In de tweeënhalf jaar tussen het eerste telefoongesprek en de dood van Rebecca werden keer op keer hogere doses medicijnen voorgeschreven, vaak nadat de moeder daar al uit eigen beweging mee was begonnen.

Uit het rechtbankverslag

Na de dood van Rebecca startte de officier van justitie een rechtszaak tegen de ouders. Rebecca’s moeder kreeg 15 jaar gevangenisstraf. Haar vader levenslang. De twee oudere kinderen uit het gezin werden in pleeggezinnen geplaatst.

Dokter Kifuji trad op als getuige tegen de ouders van Rebecca. In ruil hiervoor kreeg ze immuniteit. Behalve een vrijwillige schorsing voor de duur van de rechtszaak heeft haar medisch handelen voor haarzelf geen gevolgen gehad. Haar werkgever was tevreden over haar functioneren en haar verzekering betaalde de schadevergoeding aan Rebecca’s oudere broer en zus, nadat een letselschadeadvocaat namens hen een proces had aangespannen tegen haar.

Daarin kwam naar voren dat:

“De ouders van Rebecca probeerden de symptomen van hun drie kinderen te verergeren door hogere doses medicijnen te geven. Ze wilden in aanmerking komen voor een uitkering voor gehandicapten.”

Een paar dagen voor haar dood had Rebecca overgegeven bij een afspraak met de Sociale Dienst. Haar ouders waren daarover erg ontstemd. Dokter Kifuji had haar moeder gevraagd de bloeddruk en hartslag van Rebecca regelmatig te meten, maar dat gebeurde niet. Zelf deed de dokter geen onderzoek, hoewel bekend was dat Rebecca regelmatig extra clonidine (een bloeddrukverlager) kreeg.

Dokter Kifuji gaf toe dat ze de moeder van Rebecca een paar maanden eerder had gewaarschuwd dat ze géén extra clonidine mocht geven als slaapmiddel. In plaats daarvan had ze het kind hogere doses Depakine (een middel tegen epilepsie) en Seroquel (een antipsychoticum) voorgeschreven.

Bij overlijden had Rebecca vier verschillende medicijnen in haar bloed. Alleen al de hoeveelheid clonidine was dodelijk.

Waarschuwingen genegeerd

Dokter Kifuji kreeg een brief van een maatschappelijk werker die zich zorgen maakte over de hoeveelheid medicijnen die alledrie de kinderen Riley gebruikten. Ze ondernam geen actie. Bij de volgende consulten (ze besprak 3 kinderen in een uur) werden de doses zoals gebruikelijk verhoogd. Een verpleegkundige van de kleuterschool van Rebecca nam telefonisch contact op nadat ze het kind van de schoolbus naar de school had moeten dragen. Rebecca kon nauwelijks de trap op, liep tegen muren en was te moe om mee te doen op school.

“Ze was als een lappenpop,” verklaring van de schoolverpleegkundige in het proces tegen dokter Kifuji

De apotheker belde dokter Kifuji om haar te vertellen dat de moeder van Rebecca nieuwe medicijnen was komen ophalen. De oude zouden in het water zijn gevallen. Volgens zijn gegevens waren er 90 pillen verdwenen; een indicatie dat de moeder van Rebecca ondanks hogere doses Depakine en Seroquel nog altijd extra clonidine gaf.

Op de avond van haar dood wilde Rebecca niet gaan slapen. Ze was verkouden en had naast haar gebruikelijke cocktail kinderaspirientjes gehad. Toch bonsde ze langdurig op de gesloten slaapkamerdeur van haar ouders. Haar moeder gaf haar nog een halve tablet clonidine, waarna Rebecca op de vloer naast het bed van haar ouders in slaap viel. Daar werd ze de volgende morgen gevonden: dood.

Wie zijn de schuldigen?

Volgens de advocaat van dokter Kifuji praktiseerde ze mainstream psychiatrie. Toch hadden de juryleden in het proces tegen de ouders van Rebecca moeite met de immuniteit van de psychiater.

De rol van dokter Biederman als (gesponsorde) inspirator van de behandeling van zeer jonge kinderen met antipsychotische medicijnen zou beter moeten worden onderzocht, net als de medicinale oorsprong van manisch gedrag bij kinderen die al behandeld worden voor ADHD of depressie. Naar de lange-termijngevolgen van polyfarmacie en antipsychoticagebruik bij kinderen en jongeren moet dringend onderzoek worden gedaan. Zo’n behandeling zou – niet alleen voor Rebecca – weleens erger kunnen zijn dan de kwaal.

Dokter Allen Frances, leider van de werkgroep voor de samenstelling van de DSM IV, schreef ter gelegenheid van de DSM-5 een boek over zijn ervaringen: “Saving Normal”. Daarover meer in een volgend blog.