Lariam op de lange termijn

Lariam (mefloquine) is een medicijn dat wordt gebruikt om malaria te voorkomen of te genezen. Het werd voor het eerst gesynthetiseerd in 1971, hoewel er vanaf de jaren 1940 onderzoek is gedaan naar verwante stoffen. Voorloper Quinacrine (Mepacrine) werd al in de Tweede Wereldoorlog gebruikt als malaria profylaxe (= om de ziekte te voorkomen).  In die tijd verschenen ook de eerste rapporten over psychiatrische klachten als psychose, manie, schizofrenie, gebrek aan energie, depressie en slapeloosheid. In 1949 werd bij onderzoek van een patiënt, die aan een overdosis was overleden, vastgesteld dat er sprake was van ernstige degeneratie van de zenuwen, onder andere in de hersenstam.

In een heel uitgebreid artikel van Stuart McCarthy (een onderzoeker in dienst van het Australische leger) in het Journal of Parasitology Research wordt de geschiedenis van Mefloquine en de daarmee in verband gebrachte bijwerkingen onderzocht. De aanleiding voor dat onderzoek was, dat er steeds meer veteranen zijn die hun klachten toeschrijven aan Lariamgebruik tijdens uitzendingen. In Australië wordt inmiddels erkend dat gevolgen van Lariamgebruik een oorzaak kunnen zijn van invaliditeit bij veteranen.

“…use of synthetic quinolines has been independently determined by the Repatriation Medical Authority (RMA) to be a causal factor in a variety of psychiatric, neurological, vestibular (=stoornissen van het evenwichtsorgaan) and cardiac diseases.”
McCarthy 2015

Er is ook een controverse over grote aantallen militairen die ongewild hebben meegedaan aan onderzoek naar Lariam. Hier gaat het om mensen die door hun leidinggevenden onder druk zijn gezet om mee te doen aan studies (er werd bijvoorbeeld gedreigd met gevolgen voor toekomstige uitzendingen en carrièreperspectieven). Van o.a. deze onderzoeken concludeert McCarthy dat ze onethisch waren en dat de resultaten niet serieus kunnen worden genomen, vanwege allerlei fouten in de opzet van het onderzoek en barrières om bijwerkingen te rapporteren.

“The trials exposed the participants to significant risk with no appreciable benefit.”
Stuart McCarthy

 

Kwantitatief en kwalitatief onderzoek

Sinds het massale gebruik eind jaren 1980 en begin jaren 1990 is de beoordeling van de bijwerkingen van Lariam totaal veranderd. Aanvankelijk werden psychische en neurologische klachten meestal omschreven als “zeldzaam” en “voorbijgaand”.

In 2013 besloot de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) tot een aanpassing van de bijsluiter. Lariam kreeg de beruchte “black box warning”:

“Neurologische bijwerkingen kunnen op elk moment tijdens het gebruik van dit medicijn optreden. Ze kunnen maanden of jaren duren nadat met het medicijn is gestopt of ze kunnen permanent zijn.” Stuart McCarthy

McCarthy is van mening dat bestaand kwantitatief onderzoek kritiekloos is geaccepteerd. De heersende visie was dat neuropsychiatrische bijwerkingen relatief zelden voorkwamen, dat ze toegeschreven konden worden aan andere factoren (bijvoorbeeld bestaande psychiatrische aandoeningen of een bijzondere kwetsbaarheid voor psychische klachten) en dat ze van voorbijgaande aard waren. Malaria is een gevaarlijke ziekte, veel reizigers en militairen verbleven in malariagebied en Lariam was een gebruiksvriendelijk middel, omdat je het maar een keer per week hoefde in te nemen.

Gaandeweg bleef van deze opvattingen weinig overeind:

• In een grootschalig onderzoek rapporteerde 28,8% van de gebruikers bijwerkingen, waaronder levendige dromen, slapeloosheid, duizeligheid en evenwichtsstoornissen, visuele problemen, angst en depressie.
• Acute psychose en zelfmoord (of zelfmoordpogingen) werden in kwantitatieve onderzoeken niet toegeschreven aan Lariamgebruik.
• Tekenen van acute angst, depressie, onrust en verwarring kunnen een voorbode zijn van een ernstiger problematiek.

Een voorbeeld van kwalitatief onderzoek is een studie van Åse Ringqvist uit 2015. De onderzoekers namen contact op met reizigers die bijwerkingen van Lariam hadden gemeld. Ze lieten hen gestandaardiseerde tests voor psychiatrische aandoeningen invullen en bekeken medische dossiers voor gegevens over opname in psychiatrische klinieken.

“Uit de gegevens blijkt dat personen die te maken kregen met acute bijwerkingen van Lariam lange-termijn geestelijke gezondheidsproblemen kunnen ontwikkelen, waarbij hun algehele kwaliteit van leven lager is met energieverlies, nerveuze klachten en depressie als gevolg.”
Ringqvist “Acute en lange-termijn psychiatrische effecten van mefloquine”

De onderzochte groep mensen was vrij klein, maar dit is het enige onderzoek in zijn soort dat McCarthy kon vinden. Veel onderzoek naar medicijnen die al op de markt zijn is er uitsluitend op gericht aan te tonen dat het ene middel beter scoort dan het andere. De farmaceutische industrie, die de studies meestal financiert, heeft doorgaans geen behoefte aan informatie over de lange-termijneffecten van medicijngebruik.

Schade aan het centraal zenuwstelsel

Vanaf het begin werden quinolines in verband gebracht met schade aan het centraal zenuwstelsel. Sinds die eerste autopsie in 1949 is vastgesteld dat Mefloquine een klein, lipofiel molecuul is, dat zich ondanks de bloed-hersenbarrière in het centraal zenuwstelsel kan opstapelen en dat interacties aangaat met zenuwcellen, onder andere in het limbisch systeem (=hersenstructuren die in verband worden gebracht met emoties en motivatie) en in de hersenstam.

Mefloquine kan op het niveau van de zenuwcellen schade aanrichten die leidt tot apoptose (=celdood). Zenuwcellen herstellen zich heel langzaam of helemaal niet, zodat schade langdurige of blijvende gevolgen kan hebben. Uit dieronderzoek bleek dat doseringen die gebruikt worden om malaria te voorkomen tot blijvende schade aan het centraal zenuwstelsel leidden. Die schade is in levende mensen moeilijk meetbaar:

“De microscopische en zeer plaatselijke kenmerken van de degeneratie van zenuwcellen die in verband wordt gebracht met mefloquine is waarschijnlijk niet meetbaar met conventionele technieken voor diagnostiek.” McCarthy 2015

Mensen die werkzaamheden verrichten die hoge eisen stellen aan de concentratie en de fijne motoriek kunnen beter geen Lariam gebruiken. Voor Australische militairen is het middel tegenwoordig derde keus. Alleen mensen die bijvoorbeeld geen Doxycycline verdragen mogen het gebruiken. De Amerikaanse Special Forces zijn er al in 2003 mee gestopt. In het Britse en Canadese leger wordt Lariam ondanks alle negatieve publiciteit nog altijd voorgeschreven.

Schade aan het centraalzenuwstelsel kan tot heel veel verschillende symptomen leiden en is diagnostisch vaak moeilijk vast te stellen. Mensen denken bij hun huidige klachten niet zo snel aan medicijnen die ze jaren geleden hebben gebruikt. De schade is voor de mensen zelf vaak ook niet herkenbaar. De omgeving heeft er vaak meer zicht op dan de patiënt.

De toekomst

Mensen die (langdurige) psychische klachten hebben door Lariamgebruik, kunnen waarschijnlijk beter geen psychofarmaca gebruiken. Een specifieke medische behandeling, gericht op deze problemen is er echter ook niet. Inmiddels staat vast dat Lariam effect heeft op het functioneren van neurotransmitters. Mefloquine is een 5-HT3 receptor antagonist (serotonine-antagonist). Het kan de doorgifte van signalen kan zowel bij de vertakkingen als bij de verbindingen tussen zenuwcellen bemoeilijken. Dat zou een verklaring kunnen zijn voor een deel van de psychische en neurologische bijwerkingen:

“[C]hanges in the proper functioning of these receptors could have a wide-ranging impact on neurological function and may partially explain some of the reported side effects associated with malarial prophylaxis.”
AJ Thomson, 2007

GlaxoSmithKline kondigde in 2014 aan dat het fase III onderzoek ging doen naar een nieuw antimalariamiddel: Tafenoquine. Dat is al een betere start dan de vorige keer, want in de jaren 1970 is helemaal geen fase III onderzoek onder gezonde vrijwilligers gedaan naar Mefloquine. In plaats daarvan werd het middel getest op groepen gevangenen, militairen en inwoners van ontwikkelingslanden. De negatieve ervaringen van gebruikers werden pas in de jaren 1990 breed bekend. Goed kwalitatief lange-termijn onderzoek en een voorzichtige houding van artsen, toezichthouders en reizigers hadden veel leed kunnen voorkomen. Nu zullen de meeste ex-Lariamgebruikers met psychische of neurologische klachten nooit helemaal zeker weten voor welk percentage die moeten worden toegeschreven aan hun medicijngebruik.

Als lezers ervaringen hebben met bijwerkingen van Lariam, ben ik zeer geïnteresseerd in hun reacties.